记忆B细胞是体液免疫记忆的重要组成部分，由病原体或疫苗等抗原刺激机体通过免疫应答反应所产生。记忆B细胞本身不分泌抗体，但是相同或相关病原体再次入侵时，可快速分化成分泌抗体的浆细胞或再次进入生发中心（Germinal Center，GC），为机体提供免疫保护作用。记忆B细胞介导的免疫记忆是机体预防和消除病原体感染最主要的免疫学机制之一，其分化异常与人类某些自身免疫病、过敏以及肿瘤相关。记忆B细胞起源于前生发中心（pre-Germinal Center，pre-GC）和GC阶段，经历产生、维持和召回等动态过程，并受到外界环境和自身因素的精确调控。转录调控是决定淋巴细胞分化命运的核心机制之一，但目前记忆B细胞分化的转录调控机制仍有待明确。

本研究利用细胞移植和单细胞转录组测序，鉴定出了起源于pre-GC阶段的记忆B细胞及其前体中高表达的一系列转录调控因子，其中包括Notch2。利用CRISPR-Cas9遗传学筛选，研究发现Notch2缺陷严重影响记忆B细胞的分化。利用不同B细胞亚群Notch2条件性敲除小鼠模型，进一步证明了Notch2能够促进pre-GC阶段记忆B细胞的形成，但不影响GC B细胞和短寿浆细胞的分化。机制研究表明，Notch2信号能够促进包括补体受体CD21在内的BCR信号通路关键组分的表达，并增强记忆B细胞及其前体中BCR信号的强度；BCR信号激活又能够通过翻译依赖机制增加活化B细胞表面的Notch2蛋白表达。膜型Notch2通过与其周围细胞所表达的配体Dll1结合后被切割，产生能够入核的活性胞内段，发挥转录调控作用。然而，Notch2对于GC起源的记忆B细胞的形成并非必需，表明起源于pre-GC和GC阶段的记忆B细胞的形成受不同转录机制所调控。本研究首次鉴定了pre-GC阶段记忆B细胞分化的核心转录调控因子，为长效疫苗的研发、感染性疾病的预防提供理论依据。

研究模型图：Notch2信号和BCR信号的相互作用促进边缘区B细胞和pre-GC阶段记忆B细胞的形成

304am永利集团官网上海市免疫学研究所2019级博士研究生徐婷婷和2023级博士生（硕博）张天宇为本文的共同第一作者，304am永利集团官网上海市免疫学研究所黄传新研究员为本文的通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市高水平地方高校创新团队项目、上海市细胞稳态调控与疾病前沿科学研究基地等的支持。