2月7日，基础304am永利集团官网方超教授课题组联合附属同仁医院普外科孙鹏主任团队合作在Nature Communications上发表题为“A multistage drug delivery approach for colorectal primary tumors and lymph node metastases”的研究论文。该研究建立了一种多级（multistage）药物递送新方法，突破了纳米药物难以同时有效治疗肿瘤（结直肠癌）原发灶和转移淋巴结的瓶颈问题。

结直肠癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，淋巴结转移严重影响患者预后。手术治疗虽可同时切除原发灶和转移淋巴结，然而，由于缺乏可靠的淋巴成像和转移灶鉴定方法，淋巴结清扫不完全会导致疾病复发，过度清扫则会损害肿瘤周围的淋巴组织，导致免疫系统功能障碍，增加术后并发症风险。建立可同时治疗原发肿瘤及淋巴结转移的新方法具有重要研究价值和临床意义。

纳米递药系统可通过增强的渗透和滞留（EPR）效应将药物特异性地递送至实体瘤原发灶，如美国FDA批准的首个癌症治疗纳米药物—阿霉素脂质体（Doxil）。然而，现有递送系统通常粒径较大（~ 100 nm），在肿瘤原发灶中有较好积聚，却很难渗透进入转移淋巴结。粒径较小（< 50 nm）的纳米载体虽可渗透进入转移淋巴结，如双方团队前期合作报道的用于淋巴结转移灶靶向和光热治疗的酞菁纳米胶束（Nano-Micro Lett, 2021, 13:145,正封面论文），却对原发肿瘤的靶向性不佳。

针对这一难题，研究者们创新性地开发了一种酶响应脂质体系统（DMSN@Pla-Lipo，160 nm），其内水腔包封有载阿霉素（模型药物）的小粒径纳米粒（DMSN，40 nm），脂质体膜由包含对结直肠肿瘤高表达的分泌型磷脂酶A₂（sPLA₂）敏感的磷脂成分（DPPG等）组成。在荷原位结直肠肿瘤小鼠中，DMSN@Pla-Lipo通过EPR效应集聚在肿瘤原发灶中（第1级递送）。sPLA₂水解DPPG等酶敏感磷脂，诱导脂质体膜通透性增加，触发DMSN从脂质体中快速释放，递药系统粒径“由大（160nm）变小（40nm）”，增强在原发肿瘤中的渗透，高效抑制原发肿瘤生长，小粒径DMSN亦可通过肿瘤淋巴管高效渗透进入转移淋巴结中（第2级递送），清除淋巴结中的转移肿瘤细胞。研究发现，荷瘤小鼠肝、脾、肺、肾等重要器官的转移也得到完全抑制，这一效应与该多级递药系统显著抑制转移淋巴结中与结直肠癌转移相关的TGF-β、Wnt和Hippo等信号通路有关。未处理组小鼠在第32天前全部死亡（中位生存期26天），而经DMSN@Pla-Lipo治疗后，80%小鼠存活时间超过90天，取得了很好的治疗效果。

该研究建立了一种通过多级药物递送治疗结肠原发肿瘤及其转移淋巴结的新方法，可为肿瘤靶向递药系统的基础和临床转化研究提供新的理论思路和指导。基础304am永利集团官网方超教授、附属同仁医院普外科孙鹏主任为该论文共同通讯作者，304am永利集团官网博士毕业生袁一航、附属同仁医院普外科林泉君主治医师为共同第一作者。

研究工作获国家自然科学基金、上海市科委和上海市卫生健康委基金项目的资助，并得到上海中医药大学陈红专教授、纽约州立大学布法罗分校JonathanLovell教授、遵义医科大学袁泽利教授等合作支持。