2024年5月11日，304am永利集团官网松江研究院仇子龙课题组在解析孤独症风险基因SRCAP的致病机制上取得一系列进展。其相关研究成果以题为《Srcap haploinsufficiency induced autistic-like behaviors in mice through disruption of Satb2 expression》发表于国际知名期刊《Cell Reports》杂志。原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00559-X。

孤独症是一种遗传性的精神疾病，该疾病患者常表现出社交障碍和重复刻板行为，此外可能伴随智力障碍、癫痫、焦虑、抑郁等症状。基于高通量测序技术的发展和全球科学实验室的深度合作，大量孤独症相关的遗传变异被相继鉴定。例如处于编码区的新生变异，其破坏性强，可导致基因的功能缺陷。这类变异存在于10%-20%的孤独症患者中。近年来尽管在孤独症风险基因鉴定方面取得了重大进展，但我们对其致病机制的理解仍不深入。

在前期研究中，仇子龙课题组通过对369个中国孤独症家系的全外显子组测序数据进行分析后发现，SRCAP基因在孤独症患儿中发生新生无义突变。除此之外，已有多个研究报道SRCAP在孤独症患儿中发生突变，该基因被Simons基金会建立的SFARI Gene数据库列为高可信度的孤独症风险基因。SRCAP编码的蛋白为一种ATP酶，其可将组蛋白H2A替换为H2A.z从而调控基因转录过程。 然而SRCAP的神经功能及其突变如何导致孤独症尚未报道。

为探究SRCAP突变的致病机制，仇子龙课题组通过CRISPR/Cas9技术构建了Srcap基因突变小鼠，该小鼠表现出社交障碍、重复刻板行为、焦虑等症状。在细胞水平上，该团队观察到突变小鼠压后皮层（retrosplenial cortex, RSC）和海马齿状回（dentate gyrus, DG）区域parvalbumin阳性中间神经元的发育异常，并且DG区神经元的树突结构、突触发育、及突触传递存在缺陷。这些研究结果暗示RSC和DG 是与孤独症相关的重要脑区。在分子水平上，研究人员通过RNA测序在Srcap基因突变小鼠中发现27个孤独症相关基因的异常表达。在这些靶基因中，Srcap通过影响组蛋白变体H2A.z在启动子区的结合来调控Satb2的表达。Satb2编码的蛋白作为转录因子在皮层和海马的发育过程中发挥重要作用。研究人员通过腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV) 恢复突变小鼠脑内Satb2表达，该操作成功挽救小鼠孤独症相关的发育与行为学表型。总的来说，该研究证明了SRCAP为重要的孤独症风险基因，并发现与之相关的脑区与分子靶点。

上海交大304am永利集团官网松江研究院丁朝东青年副研究员为该论文第一作者，上海交大304am永利集团官网松江研究院仇子龙教授为该论文通讯作者。上海交大304am永利集团官网附属新华医院周伟博士及李斐教授、中科院脑智卓越中心石玉含博士及单仕芳、松江研究院袁依婷及张月芳共同参与了此项研究。上海市“超级博士后”、中国博士后科学基金、国家自然科学基金等项目对该研究提供了资金支持。